研究表明，世界上多达一半的人口都不存在着病毒感染，尽管指南引荐了多种四联或三联疗法，HP的根治亲率依旧不是十分理想。不仅如此，众生素的应用于还造成了HP的耐药性强化，进而使抗生素根治HP更加艰难。HP就像“的小强”一样，坚强地生活在人类的胃黏膜上。当HP在胃黏膜定植后，它凭借自身能水解的能力，释放出来氨，必要对胃黏膜导致受损。

同时凭借获释的产物在自身周围构成一层“维护壳”防止被杀掉，通过自身的一些病原因子引发胃黏膜的受损和自身免疫鼓吹等。通过四联或三联疗法根治HP时，药物在转入机体后仅有很少的一部分确实起到于胃黏膜充分发挥杀菌作用，这不仅影响了药物的疗效，还是造成药物毒副作用的根本原因。

在传统药物无法超过理想的根治效果时，学者开始研究根治HP的其他方式，比如靶向药物。靶向药物是所指被彰显了靶向（Targeting）能力的药物或其制剂，其目的是使药物或其载体能射击特定的恶性肿瘤部位，并在目标部位蓄积或获释有效成分。靶向制剂可以使药物在目标局部构成比较较高的浓度，从而在提升药效的同时诱导毒副作用，增加对长时间的组织、细胞的损害。

研制可以根治HP的靶向药物，就必需寻找适合的药物靶点。HP尿素酶是由HP黏液的一种毒性蛋白。实验证明，去除尿素酶基因表达的HP菌株在无菌乳猪病毒感染模型中，病毒感染后无法定植于胃内，这证明了尿素酶在HP的定植中起着起到；HP尿素酶不仅能分解成尿素，而且能转录单核吞噬细胞和性刺激炎性细胞因子的产生，实验证明有活性的尿素酶在体外依然对胃上皮细胞剧毒力起到。因此，近年来，众多学者在研究将尿素酶作为靶点的靶向药物。

得意了，HP居然还有个专属“防护门”！除尿素酶以外，YanxiangCui[1]等找到，在胃内不存在一种取名为HPUreI的类似的蛋白分子结构，就像“门”一样可以关上和重开，根据胃内的PH值，调节电源状态，这是幽门螺旋杆菌可以在胃内存活的关键因素之一。下面讲解的是该研究的具体内容，小编体贴地为大家打算了下降模式，不讨厌看的可以必要跳过哦~在分辨率为2.7A的冷冻电镜下，学者分别仔细观察了HPUreI在对外开放和重开状态下的有所不同结构。研究找到，细胞膜的小分子膜蛋白通过掌控胞质蛋白和羧基末端使HPUreI正处于对外开放和重开的有所不同状态。

而HPUreI与细胞质的酸碱环境密不可分，它在低pH值时是重开的，但在较低pH值时是关上的。该地下通道关上时，胃液中的尿素借助这些小地下通道转入细胞质，尿素通过尿素酶水解分解氨和碳酸，最后缓冲器细胞质内环境至pH值为6.1，从而使HP在胃黏膜定植，更进一步受损胃黏膜。为了在高分辨率冷冻电镜下仔细观察，学者将HPUrel重新加入6个分子展开标记，并三维重建，将分辨率调整至2.7A，仔细观察门控通道对外开放和重开时的结构。

找到每条地下通道大体分成三个部分：N末端和C末端、PL1和PL2构成的胞质结构域和前庭，以及尿素滤器胞质外侧的跨膜螺旋；在膜中心附近的尿素过滤器，由几个亲水性残基构成的侧链构成；以及由滤器细胞质外侧的跨膜螺旋和环构成的细胞质结构域和前庭。较为特了6个氨基酸的HPUreI，学者找到在对外开放和重开状态下地下通道蛋白结构具备根本性差异。

主要差异反映在单个原生质体周围区域，也就是掌控尿素转入的地下通道，尿素能否成功转入蛋白地下通道是要求HP能否在胃黏膜存活定植的关键因素。研究还找到，HPUreI运输活性不会随着PH值的转变发生变化。

当胞质内PH值为4.0时，HPUrel运输活性最低，而PH值为7.5时，HPUrel运输活性不会几乎消失，当PH值为6.0时，HPUrel运输活性正处于中间状态。这是因为单个或多个残基可以感觉PH值变化，当感受到细胞质酸性环境再次发生转变时，通过转变PL1以及PL2和C端的构象来掌控门控通道的电源。HPUreI地下通道的对外开放与重开，直接影响着胃液中的尿素能否转入细胞质。

地下通道对外开放时，胃液内的尿素运输到细胞质的速率明显增加；地下通道重开时，尿素运输亲率明显降低甚至为0。PH值增高时，转入细胞质的尿素增加，这将使PH值更进一步增高，HPUreI地下通道对外开放的较少，如此循环，HP之后丧失了其赖以生存的环境。

科学家设想，转变HPUreI地下通道的启闭状态，使HP无法在胃内定植。同时，转入细胞质的尿素增加，对胃黏膜的性刺激增大，这将不会在相当大程度上增加及等发作几率。将HPUreI作为靶向药物的靶点，切断运输尿素的门控通道，毁坏HP的生存环境，使其无法在胃黏膜定植，从而超过根治幽门螺旋杆菌的目的。靶向药物的研制，不仅可以提升HP的根治亲率，还可以增加抗生素的用于，减轻抗生素欺诈的压力。

虽然现在临床上还没根治HP的靶向药物，但众多学者仍然在希望研究，尿素酶抑制剂或HPUreI抑制剂必将问世，HP这个“打不死的小强”也必将不会被杀死个片甲不留！。

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